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浅谈肺癌的靶向治疗和基因检测

发布时间:2023-11-06 15:48:44来源:
肺癌是全球和我国癌症发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,据世界卫生组织统计,全球每年约有180万人死于肺癌,我国肺癌死亡病例约占全球的40%。数十年来,手术治疗,放射治疗及化疗一直是肺癌治疗的三驾马车,虽然药物和技术有所进步,但对生存率的改善有限。然而近年来随着各种靶向药物和免疫治疗药物的相继问世,各种治疗模式的综合应用,使得肺癌治疗取得了突破性进展,肺癌的总体生存率获得了很大的提升,很多肺癌从绝症变成了慢性病。

所谓靶向治疗,顾名思义即是专门针对癌细胞上的驱动基因作为靶点,来抑制肿瘤的生长和扩散的治疗方法。驱动基因是指癌细胞上存在的一种特定类型的基因,其突变或异常活性可以导致细胞异常增殖、生存和扩散。靶向治疗相较传统的化疗更为精准,起效快,可减少对健康组织的伤害,通常不会产生传统化疗药物导致的骨髓抑制,肾功能损害等严重毒副作用。靶向药物常见的副作用主要表现为皮疹、腹泻及肝功能损害等,但一般都比较轻微,通过对症治疗基本都能缓解和耐受,一般都无须停药或减量。而且靶向药物基本都是口服的,给药方便,无须住院。约有一半的晚期肺癌患者在其病程中会合并脑转移,传统化疗药物通常不能入脑,而靶向药物则能在脑内达到一定的血药浓度,对脑转移有效。因此,靶向治疗已成为失去手术机会的患者最主要的治疗手段之一,也越来越多的应用于围手术期的患者。

随着靶向治疗在临床上的广泛应用,如何正确的服用靶向药物需要患者及家属充分知晓。首先服用靶向药物需要定时定量,即每天服药固定在某个时间点;定量是指必须根据医生指导服用相应的剂量,切忌随意增减。但饭前亦或饭后服用引起的疗效差异可以忽略不计,患者可以根据自身胃肠道反应情况灵活选择。靶向治疗究竟需要持续多长时间,也经常困扰患者。晚期肺癌患者,只要靶向药物仍然有效,且无严重不良反应,就需要长期服用,直至耐药的出现。另外对于术后辅助靶向治疗的患者,一般推荐服用吃1-2年,可考虑停药。另外,服用靶向药物期间,需要避免同服某些药物和食物。因为多数靶向药都是通过肝内一种主要的药物代谢酶(CYP3A4酶)进行代谢的,某些药物,如利福平、异烟肼、苯妥英、糖皮质激素、卡马西平、巴比妥类等会诱导CYP3A4酶的产生,导致其含量过高,从而加快靶向药代谢,从而降低药物疗效;而某些食物,如柑橘类水果、石榴、杨桃等,能抑制CYP3A4酶的活性,也会影响靶向药的药效。

然而需要强调的是,靶向治疗并不适用于所有肺癌患者,通常只适用于特定的肺癌亚型和分子特征。

肺癌从病理上主要分为两大类型,即小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),NSCLC占肺癌的大多数,包括腺癌、鳞癌和大细胞癌等。随着肺癌系列致癌驱动基因的相继确定,肺癌的分型也由过去单纯的病理组织学分类,进一步细分为基于驱动基因的分子亚型,而其中EGFR突变是亚洲NSCLC患者最常见的驱动基因,中国EGFR突变阳性患者约占50%,在女性非吸烟患者中EGFR突变比率则更高。ALK突变的阳性率较低,肺腺癌患者中ALK阳性发病率为6.6%-9.6%,肺鳞癌患者中ALK阳性发病率为3.7%。然而ALK突变是公认的“钻石突变”,其靶向药物的治疗效果尤其好。多项研究表明靶向治疗对比化疗,能够改善和延长驱动基因阳性NSCLC患者的预后和生存。

图:驱动基因阳性患者使用靶向治疗疗效好。

然而以上靶向治疗相较传统化疗更好的疗效,是在明确了驱动基因,选择了合适的靶向药物后取得的。众多研究表明,突变状态未知,盲试靶向药物,耽误治疗时机,无法取得良好疗效,切不可取。因此,为了给给患者提供个体化精准治疗,需要在选择合适的靶向治疗药物之前,进行基因检测。所谓基因检测(也称为分子诊断或分子生物学检测)是一种通过分析肿瘤组织、胸腹腔积液或血液中的DNA来检测驱动基因突变和其他分子标志物的方法。

那么哪些患者应该做基因检测呢?权威指南推荐首次接受治疗的晚期NSCLC患者接受基因检测,指南推荐初治患者确定EGFR、ALK、ROS1、HER2、BRAF和KRAS等驱动基因突变情况,早期NSCLC患者演变为IV期也应进行基因检测。手术、经皮肺穿刺、气管镜活检等取得的肿瘤组织样品是基因检测首选的样品,检测结果可靠,是首选推荐的分子检测金标准。但有些患者无法通过上述有创的手术或操作获得肿瘤组织标本,这时胸腔积液或腹腔积液等中的细胞学样品,以及血液检查可作为一种补充,但存在假阴性结果。

基因检测技术及检测基因选择众多,须听取正规医院临床医师的建议,科学、精准地选择检测方案。ARMS和super ARMS适用于组织样品,cobas和微滴式数字PCR适用于组织、细胞学样品和血液样品,FISH、IHC适用于ALK突变检测,荧光-PCR适用于ROS1检测;而二代测序NGS适用于组织样本,可同时检测多个基因,目前临床应用较广泛。

进行靶向治疗的患者,短则数月,长者数年终将出现耐药,这是目前临床尚无法克服的难题。当一线靶向治疗发生耐药、出现疾病进展后,应该再次取得样本进行基因检测,明确耐药基因突变状态,精准指导后续治疗方案的确立,此即二次基因检测。例如一代靶向药EGFR-TKI耐药后,二次基因检测T790M突变阳性可达到60%左右,这部分患者使用三代EGFR-TKI靶向药物仍可获得临床缓解,延长患者的总生存期。当然经由二次基因检测还会发现其他一些罕见的耐药突变,从而有机会选择针对性的靶向药物。靶向药物耐药后的治疗非常棘手,争议颇多,亟待突破。对于靶向耐药后出现缓慢进展或寡转移的患者,继续原靶向药物治疗的同时辅以局部治疗(放射治疗或手术切除),同时加用抗血管药物(如贝伐珠单抗等)是已被广泛接受的治疗选择。对于靶向耐药后出现快速进展的患者,如果二次基因检测没有靶点或没有进行二次基因检测,化疗仍是主要治疗手段,近来有研究发现,这部分患者化疗同时联用抗血管药物及免疫治疗,能获得总生存率的改善。

总之,肺癌靶向治疗的本质是将治疗焦点放在特定的分子异常上,以提高治疗的精准性和有效性,同时减少对患者健康的不必要损害,极大地改善了某些肺癌患者的生存率和生活质量。未来,如何克服靶向药物的耐药仍是亟需解决的难题;对于某些难以成药的靶点,如KRAS突变等,找到有效、低毒的相应靶向药物仍是我们需要面对的挑战。(作者 上海市第一人民医院胸外科 黄海华)

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